Леналидомид задерживает начало множественной миеломы


Тлеющая множественная миелома является предшественником миеломы. В настоящее время стандартом лечения является наблюдение до тех пор, пока пациент не станет симптоматическим. Тем не менее, новые данные свидетельствуют о том, что раннее лечение может задержать прогрессирование до полной болезни.

Для пациентов, получавших раннее лечение леналидомидом (Revlimid), 3-летняя выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS) составила 91%, по сравнению с 66% для тех, кто был под наблюдением.

Эти результаты получены в результате рандомизированного межгруппового исследования фазы 3 E3A06. Исследование было обсуждено на брифинге для прессы, проведенном в преддверии ежегодного собрания Американского общества клинической онкологии в 2019 году, на котором оно будет представлено (аннотация 8001 ).

«Совершенно очевидно, что тлеющая миелома - это неоднородная группа пациентов», - прокомментировал ведущий автор Сагар Лониал, доктор медицинских наук, профессор и заведующий кафедрой гематологии и медицинской онкологии Медицинского факультета Университета Эмори, Атланта, Джорджия. «Что действительно интересно, так это то, что каждая группа риска выиграла от раннего вмешательства».

Эксперты, к которым обратились за комментариями, приветствовали новые выводы. Один предположил, что результаты «несколько меняют практику», но другой не согласился, заявив, что необходимо больше данных.

«Что бы это ни стоило, я считаю, что необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить, на детальном уровне, кто наверняка прогрессирует в симптоматическое заболевание», - прокомментировал Джошуа Рихтер, доктор медицинских наук, доцент медицины, Институт рака Тиша на горе Синай, Новый Йорк Сити

«В противном случае терапия одним агентом может приводить к недостаточному лечению пациентов с функционально-симптоматическим заболеванием, для которых триплетная терапия стала стандартным подходом, и к чрезмерному лечению пациентов, у которых может быть очень длительное время до прогрессирования - если они вообще прогрессируют», - сказал он.

Устоявшаяся практика лечения

Лониал объяснил, что основной целью было выявить состояние предшественника и потенциально предотвратить развитие симптоматического рака посредством раннего вмешательства. «Это главная цель, которую мы ставили в этой области в течение длительного времени», - прокомментировал он.

«Но одна проблема, с которой мы боролись при миеломе, - это определить, какие пациенты подвергаются наибольшему риску прогрессирования и пытаются вмешаться, а также выявить пациентов с более низким риском и оставить их в покое, так как их время для развития миеломы может быть очень дольше ", сказал он.

Результаты рандомизированного испанского исследования, проведенного в 2013 году, показали, что комбинация леналидомида и дексаметазона (несколько брендов) увеличивала время до развития миеломы и улучшала общую выживаемость у пациентов с тлеющей множественной миеломой высокого риска. Тем не менее, эти пациенты не проходили скрининг с использованием передовых методов визуализации, и использование комбинированной терапии ограничивало способность изолировать эффект одного леналидомида.

Лониал отметил, что это испанское исследование было небольшим (n = 119) и что современные изображения не использовались. «Причина, которая так важна, заключается в том, что у пациентов с отрицательным рентгеновским снимком может быть поражение костей, что можно увидеть при МРТ или ПЭТ [позитронно-эмиссионной томографии]», - пояснил он.

Задержка прогрессирования c Lenalinomide 

В исследовании E3A06 оценивался эффект монотерапии леналидомидом по сравнению с наблюдением за пациентами с тлеющей миеломой среднего или высокого риска.

В начальной фазе 2 исследования всем 44 пациентам вводили леналидомид для демонстрации безопасности. В фазе 3 исследования 182 пациента были случайным образом распределены для получения леналидомида (n = 90) или для наблюдения (n = 92). Основной конечной точкой для обеих фаз была PFS.

В исследовании фазы 2 общий коэффициент ответа (ORR) составил 47,7%. В фазе 3 исследования ORR составил 48,9% для группы леналидомида и 0% для группы наблюдения. При среднем периоде наблюдения 71 месяц для фазы 2, трехлетняя PFS составила 87%.

Для группы 3 фазы медиана наблюдения составила 28 месяцев. Годовая PFS составила 98% для группы леналидомида против 89% для группы наблюдения; Двухлетняя PFS составила 93% против 76%; и трехлетняя PFS составила 91% против 66% (коэффициент риска 0,28; = .0005).

«Было довольно значительное снижение риска прогрессирования почти на 72% в группе, получавшей леналидомид», - сказал Лониал. «Это было замечено как для группы среднего, так и для группы высокого риска. Когда разбивается на группу риска, довольно интересно, что каждая группа, кажется, выиграла почти одинаково.

«Это говорит о том, что, хотя группа высокого риска является той, на которую мы нацеливаемся сейчас, это может быть плодотворной областью для дальнейшего изучения также для группы промежуточного риска», - сказал он.

«Ни одно испытание не продемонстрировало пользы для предотвращения тления до миеломы», - прокомментировал он.

Однако еще слишком рано делать вывод, что пациенты со средним риском должны получать лечение на ранней стадии, сказал он. «В нашем анализе мы видим выгоду для пациентов со средним риском, но общий анализ выживаемости все еще относительно короток, чтобы окончательно сказать, что все патенты промежуточного риска должны рассматриваться», - сказал Лониал.

Среди пациентов, получавших леналидомид, негематологические нежелательные явления 3 или 4 степени отмечались у 28% пациентов в фазе 3, при этом утомляемость была наиболее распространенной (n = 5). Гематологическая токсичность 4 степени, прежде всего нейтропения, наблюдалась у 5,7% пролеченных пациентов (n = 4). 3-летняя совокупная частота инвазивных вторичных первичных злокачественных новообразований составила 5,2% в группе леналидомида и 3,5% среди пациентов наблюдения. Между двумя группами не было различий в показателях качества жизни.

«Когда вы ставите наше исследование в совокупности с Испанским испытанием, становится совершенно ясно - и я не думаю, что многие из нас будут спорить - что раннее вмешательство с помощью стратегии профилактики, а не стратегии лечения может снизить риск развития симптоматической миеломы. Лониал заключил. «И, по крайней мере, в испанском исследовании с более длительным последующим наблюдением улучшилось общее выживание».

В реферате Лониал и его коллеги приходят к выводу, что в сочетании с испанскими данными это испытание может поддержать изменения в клинической практике.

Не полное изменение практики

Подходя к комментарию, Генри К. Фунг, доктор медицинских наук, FACP, FRCPE, вице-председатель, Департамент гематологии / онкологии, Онкологический центр Fox Chase, Филадельфия, Пенсильвания, объяснил, что, хотя наблюдение является стандартом лечения пациентов с тлеющей множественной миеломой. Текущее исследование продемонстрировало пользу PFS для лечения пациента с леналидомидом с одним агентом. Тем не менее, пока что не наблюдалось никакой общей выживаемости.

«Несмотря на положительные результаты, очень маловероятно, что это будет продолжительным, и это заставляет меня задуматься о том, как мы должны лечить этих пациентов во время прогрессирования заболевания», - сказал Фунг, который не принимал участия в исследовании. «Конечно, их больше нельзя лечить РВД [леналидомидом, бортезомибом и дексаметазоном], и я не уверен, сможем ли мы собрать какие-либо стволовые клетки для трансплантации после длительного лечения леналидомидом».

Один из вопросов, сказал Фунг, заключается в том, будут ли пациенты, у которых лечение леналидомидом не удалось, по-прежнему отвечать на лечение и / или трансплантацию. Другой вопрос касается того, не следует ли лечить тлеющую миелому высокого риска так же, как и активную миелому.

«Основываясь на этом проспективном исследовании, я буду обсуждать риски и преимущества раннего лечения со своими пациентами, но я не буду регулярно рекомендовать монотерапию леналидомидом для каждого пациента с недавно диагностированной тлеющей множественной миеломой среднего / высокого риска», - добавил он. ,

«Это исследование несколько меняет практику, но для определения истинного влияния более раннего лечения потребуется более длительное наблюдение», - прокомментировал Фунг.

Другой эксперт сказал, что он не думал, что это станет стандартом лечения для большинства пациентов.

Riochter на горе Синай отметил, что, поскольку «определения и очертания тлеющей миеломы и тлеющей миеломы высокого риска продолжают развиваться, мы должны продолжать оценивать роль ранних вмешательств на пациентах, которых мы бы иначе не лечили».

Он отметил, что, несмотря на положительные результаты более раннего испанского исследования, в Соединенных Штатах большинство пациентов с тлеющим заболеванием сопровождается только наблюдением, при этом небольшой процент включается в интервенционные клинические испытания.

«Результаты этого исследования подтверждают улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания с приемлемым профилем токсичности, но в настоящее время не сообщается о результатах общего анализа выживаемости», - сказал Рихтер. «Без четкого общего эффекта выживания в сочетании с несколько более высоким уровнем вторичных первичных злокачественных новообразований я не думаю, что это, вероятно, станет стандартным подходом для большинства пациентов».

Он добавил, что данные исследования служат для поддержки клиницистов, которые хотят обеспечить низкодозированную терапию для пациентов с высоким риском, к которым они относятся.

Американское общество клинической онкологии (ASCO) 2019: Реферат 8001