Ocaliva улучшает фиброз печени у людей с неалкогольным стеатогепатитом


Ocaliva (обетихоловая кислота) значительно улучшила фиброз печени, связанный с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), хотя это не привело к разрешению для лечения НАСГ, согласно недавно опубликованному исследованию. Лекарство запланировано на рассмотрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в апреле 2020 года.

Zobair Younossi, доктор медицинских наук, медицинский кампус Inova Fairfax в Фолс-Черч, Вирджиния, и его коллеги провели исследование III фазы REGENERATE, чтобы оценить Ocaliva, разрабатываемую Intercept Pharmaceuticals , для лечения НАСГ. Промежуточные результаты были опубликованы в журнале The Lancet в декабре и представлены на Международном конгрессе по печени в 2019 году в апреле прошлого года.

«Это исследование является ключевым шагом для разработки лекарств для лечения НАСГ и, вероятно, первым получит одобрение регулирующих органов», - пишут авторы редакционной статьи, сопровождающей исследование.

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) и ее более тяжелая форма, НАСГ, являются причиной растущей доли распространенных заболеваний печени. Накопление жира в печени воспаления триггеров, который с течением времени может привести к развитию рубцовой ткани (фиброз), цирроз печени (серьезное царапание) и рак печени; Ожидается, что НАСГ скоро станет основной причиной трансплантации печени. При отсутствии эффективной утвержденная медицинская терапии-и несколько кандидатов в последнее время не хватают знака -менеджмент опирающегося на изменениях образа жизни, такие как потеря веса и физические упражнения.

Ocaliva является агонистом фарнезоидных X-рецепторов (FXR), который активирует рецепторы, которые регулируют метаболизм глюкозы и липидов и воспаление. Ранние исследования показали, что агонисты FXR улучшают чувствительность к инсулину и уменьшают фиброз печени. Ocaliva в настоящее время одобрена FDA для лечения первичного желчного холангита, заболевания желчных протоков.

Недавно REGENERATE зарегистрировал около 2500 человек в более чем 300 центрах по всему миру. Участники диагностировали НАСГ и фиброз от легкой до поздней стадии (стадии F1 до F3). Люди с гепатитом В или С, большим потреблением алкоголя и другими причинами хронического заболевания печени были исключены, как и те, у кого уже развился цирроз печени (стадия F4).

Участники были случайным образом назначены для получения 10 или 25 мг Ocaliva или плацебо один раз в день. Биопсия печени была сделана в начале исследования и через 18 месяцев.

Этот запланированный промежуточный анализ продолжающегося исследования включал 931 участника с фиброзом стадии F2 или F3, которые получали по меньшей мере одну дозу лечения. Почти 60% были женщины, около 90% были белыми и около 18% были латиноамериканцами; средний возраст был 55 лет.

Двойной первичной конечной точкой исследования было улучшение фиброза по крайней мере на одну стадию без ухудшения разрешения NASH или разрешения NASH без ухудшения фиброза.

Через 18 месяцев 23% участников в группе 25 мг Ocaliva, 18% в группе 10 мг и 12% в группе плацебо испытали улучшение фиброза без ухудшения НАСГ. Различия между группами Ocaliva и группой плацебо были статистически значимыми, то есть, вероятно, они не были обусловлены случайностью.

Однако конечная точка разрешения НАСГ не была достигнута значительно чаще в группах Ocaliva по сравнению с группой плацебо (12%, 11% и 8% соответственно).

Лечение в целом было безопасным и хорошо переносимым. Наиболее распространенным побочным эффектом был зуд (зуд), о котором сообщили 51% в группе с 25 мг Ocaliva, 28% в группе 10 мг и 19% в группе плацебо. Обычно это было от умеренного до умеренного, но 9% пациентов в группе с высокой дозой Ocaliva прекратили лечение по этой причине. Частота серьезных нежелательных явлений была одинаковой в группах лечения (14%, 11% и 11% соответственно).

Как отмечается в сопроводительной редакционной статье, реципиенты Ocaliva отмечали увеличение уровня вредного холестерина ЛПНП на 20%, что может иметь последствия для сердечно-сосудистого риска. Тем не менее, этот рост был в целом кратковременным и мог контролироваться статинами.

Авторы исследования пришли к выводу, что доза Ocaliva в 25 мг значительно улучшила фиброз и ключевые компоненты активности болезни НАСГ  в этом 18-месячном промежуточном анализе.

«Надежный антифибротический эффект обетихоловой кислоты зависел от дозы и был постоянным для разных групп пациентов и подгрупп и был дополнительно поддержан вторичными конечными точками, связанными с фиброзом, включая улучшение фиброза как минимум на двух стадиях», - написали они. «В дополнение к последовательным улучшениям по множественным гистологическим параметрам, улучшение здоровья печени также было очевидно на основе клинически значимых, дозозависимых улучшений маркеров повреждения печени (ALT и AST) и окислительного стресса (GGT)».

Последующее наблюдение будет продолжаться в течение длительного периода времени для оценки смертности от всех причин и связанных с печенью клинических результатов, а также долгосрочной безопасности.

«Первые положительные результаты исследования III фазы в НАСГ представляют собой настоящий переломный момент в области гепатологии», - сказал Юносси в пресс-релизе Intercept . «Антифибротическая эффективность, наблюдаемая всего за 18 месяцев лечения [Ocaliva] в REGENERATE, имеет особое значение, потому что фиброз является наиболее важным гистологическим предиктором печеночной недостаточности и смерти у пациентов с НАСГ».

Intercept подал заявку на одобрение FDA Ocaliva для НАСГ в сентябре. Решение было принято в марте 2020 года, но компания недавно объявила, что эта дата будет перенесена, потому что агентство запланировало слушание консультативного комитета на 22 апреля.